Carcinoma prostatico

Epidemiologia e caratteristiche Generali 

Il carcinoma prostatico è una malattia in costante aumento; nel 1993 negli Stati Uniti ne sono stati diagnosticati 165 mila nuovi casi, con una mortalità di oltre 30mila, ponendolo al secondo posto tra le cause di morte per cancro nel maschio. L’incidenza nei paesi occidentali è di oltre 55 nuovi casi per 100 mila abitanti; il numero di casi attesi per anno in Italia varia tra 12 e 15 mila. Il tumore della prostata è infatti fra le neoplasie più comunemente diagnosticate, costituendo il 20% circa di tutti i tumori di nuova diagnosi. E’ raramente riscontrato prima dei 40 anni, essendovi un incremento dell’incidenza e della prevalenza con l’aumentare dell’età. Queste affermazioni sono riferibili soltanto alla forma di carcinoma clinicamente manifesto, che deve essere distinto dal carcinoma incidentale (diagnosticato in modo casuale in corso di una resezione endoscopica o di una adenomectomia) e dal carcinoma latente o biologico (mirocarcinomi asintomatici diagnosticati istologicamente). La Società Oncologica Americana raccomanda a tutti gli uomini di età compresa tra i 50 e i 70 anni di sottoporsi annualmente a DRE (Esplorazione Digito-Rettale) della prostata e ad una determinazione del PSA sierico; e tale raccomandazione viene estesa agli uomini al di sopra dei 40 anni se di razza nera o se vi è una storia famigliare di tumore prostatico.

 

Fattori di rischio 

 

Finora il fattore di rischio più importante è da considerasi l’età, mentre gli altri fattori non sono stati ancora ben dimostrati. Tra essi i più importanti sono ritenuti:

 *Fattori ormonali 

Il cancro della prostata è un tumore androgeno/dipendente poiché i maschi castrati o con ipopituitarismo prima dell’età di 40 anni raramente sviluppano la malattia. Inoltre, la neoplasia è meno frequente in soggetti con malattie croniche epatiche che comportano un aumento di livelli di estrogeni, i quali controbilanciano l’azione degli androgeni testicolari. Tuttavia, non esistono dati definitivi sul ruolo etiologico degli androgeni plamatici. 

  *Fattori occupazionali: 

Una più elevata percentuale di cancro della prostata è stata riportata nei lavoratori esposti al cadmio, nei chimici, nei pittori, nei lavoratori del legno, della gomma e dell’industria tessile. 

  *Razza: 

Il cancro della prostata è essenzialmente una malattia dei paesi occidentali. Le percentuali più elevate di incidenza e mortalità sono riportate per i maschi afro-americani negli Stati Uniti, mentre quelle più basse si riferiscono a Giappone, Cina ed altri paesi asiatici. 

 *Familiarità: 

Il cancro della prostata esiste sia in forma sporadica che ereditaria. Il carcinoma prostatico ereditario si riscontra nel 5-10% di tutti i casi di cancro della prostata, ma rappresenta fino al 40% dei tumori prostatici in maschi di età <55 anni. Esso, pertanto, si manifesta in età più precoce rispetto a quello sporadico. Studi su aggregazioni familiari di carcinoma prostatico hanno evidenziato l’esistenza di mutazioni della linea germinale a carico di alcuni geni che conferiscono una predisposizione allo sviluppo della malattia indipendentemente dai fattori ambientali. Sono interessate due regioni indipendenti dei cromosomi I q24-25 (gene HPC-l) e Xq27-28 (gene HPC-2). 

*Fattori dietetici: 

L’aumento dei grassi nella dieta sembra comportare un incremento dell’incidenza di carcinoma prostatico.

 

Patologia e storia naturale 

 

Il carcinoma della prostata origina in circa l’80% dei casi dalla zona periferica o caudale della ghiandola, in circa il 20% dalla zona centrale ed il resto dalla zona di transizione. Inizialmente la neoplasia si sviluppa all’interno della ghiandola, mentre le diffusioni per contiguità, linfatica ed ematica sono più tardive. La capsula della ghiandola rappresenta una barriera alla diffusine del tumore ma presenta due punti di debolezza e quindi facilmente infiltrabili a livello della zona dell’apice e dove i dotti eiaculatori penetrano all’interno della ghiandola. Anche il resto della ghiandola può per altro essere infiltrata ed il tumore può diffondere ai tessuti periprostatici, alle vescichette seminali, al collo vescicole, agli ureteri ed all’uretra. La diffusione linfatica avviene prima a livello dei linfonodi regionali rappresentati dai linfonodi otturatori ipogastrici, presacrali e preischiatici.  I linfonodi extraregionali sono rappresentati da: iliaci esterni, iliaci comuni, inguinali, periaortici, mediastinici e sovraclaveari. La diffusione per via ematica è generalmente successiva al coinvolgimento linfonodale. Le frequenti metastasi ossee sono localizzate al bacino, alla colonna vertebrale, coste e femore.

 

Segni e sintomi 

Nella fase iniziale, il carcinoma prostatico è in genere asintomatico. Col progredire della malattia, i sintomi più frequenti sono in rapporto all’ostruzione uretrale (pollachiuria, nicturia, disuria, diminuzione della potenza del getto urinario) e del tutto simili a quelli della ipertrofia prostatica benigna. Altri sintomi legati alla progressione locale del tumore sono: ematospermia, dolore perineale e alterazioni della funzione erettile. L’ematuria è presente in meno del 15% dei casi, mentre la ritenzione acuta d’urine è, ormai, raramente annoverata fra i sintomi d’esordio del carcinoma prostatico. Sintomi di malattia sistemica, quali perdita di peso ed astenia, interessano non più del 10% dei pazienti.

Diagnosi 

La diagnosi di carcinoma prostatico si basa essenzialmente sulle seguenti indagini:

  -Esplorazione digito-rettale (DRE) 

  -Dosaggio del PSA 

  -Ecografia transrettale (TRUS) 

  -Agobiopsia prostatica

L’esplorazione rettale rappresenta il primo approccio obbiettivo del paziente con disturbi menzionali riferibili alla prostata. Considerando che il 70/80% dei carcinomi insorgono a livello della regione periferica della ghiandola è chiaro come questi possano essere individuati con questa semplice manovra. Con la DRE si apprezza la consistenza, la configurazione della prostata, la persistenza del suo solco mediano, la simmetria fra i due lobi, la dolorabilità della ghiandola e l’eventuale presenza di un nodulo di indurimento o di diversa consistenza ghiandolare. Del nodulo si possono definire i contorni e, soprattutto, una sua estensione extracapsulare.

 

Il PSA è un marker che non ha una specificità ritenuta ottimale, esistono ancora molti falsi negativi, la predittività è limitata a valori moderatamente elevati. E’ comunque un esame semplice, innocuo, accettato anche in relazione all’economicità della procedura. Il PSA è notoriamente più elevato nei pazienti più anziani. L’incremento di PSA dipende in parte dall’incremento del volume della ghiandola con l’età, in parte da altre variabili, quali l’ischemia o l’infarto prostatico o la presenza di episodi subclinici di prostatite. Quindi, l’incremento del PSA con l’età è maggiore di quanto ci si dovrebbe attendere in relazione all’aumento di volume della ghiandola. Il PSA viene generalmente valutato con riferimento a un valore soglia positivo/negativo calcolato sulla base della distribuzione del marcatore nei soggetti normali. Il valore soglia più utilizzato è 4 ng/ml. Tuttavia, un dilemma diagnostico critico è rappresentato dalla sovrapposizione fra soggetti con cancro confinato all’organo e soggetti con ipertrofia prostatica che presentano spesso valori di PSA fra 4 e 10 ng/ml. Inoltre, è sempre più consistente il problema di porre diagnosi di carcinoma in pazienti con PSA inferiore a 4.0 ng/ml in quanto il 25-30% dei pazienti con neoplasia confinata alla ghiandola presentano un PSA compreso fra 2.5 e 4.0 ng/ml. Oggi il valore di 4.0 ng/ml deve essere considerato un livello soglia positivo/negativo convenzionale, caratterizzato da un basso valore predittivo sia negativo che positivo, non più adeguato come criterio decisionale.

Rischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSA 

PSA<=4,0 ne/ml 5%

PSA compreso tra 4,1 ng/ml 9,9 ng/ml 25%

PSA >=10 ng/ml 55%

Importante è poi il discorso del PSA free: esiste un PSA sierico legato all’alfa-1-chimotripsina (ACT) ed esiste una piccola frazione non legata che è quella enzimaticamente attiva e questa frazione libera è più elevata nell’ipertrofia prostatica che nel carcinoma prostatico. Soprattutto nei pazienti che stanno in una zona grigia,con PSA > 4 ng/ml ma comunque non elevatissimo,questo rapporto PSA free / PSA totale può orientarci nel sospetto di una patologia benigna o maligna. A scopo schematico si può dire che un rapporto inferiore al 10% esprime, con ogni probabilità, una patologia maligna, mentre un rapporto superiore al 20% è associato, quasi sempre, ad una patologia benigna della prostata. Non mancano, però, le eccezioni.

 

Ecografia transrettale 

Esame strumentale fastidioso ma non doloroso, è di breve durata e fornisce informazioni essenziali. La prostata è facilmente visualizzabile inserendo per via rettale una sonda endocavitaria, che permette uno studio anatomico e strutturale dettagliato. Con gli apparecchi di ultima generazione e con sonde adeguate si possono evidenziare tumori anche di pochi millimetri. Studi statistici hanno rilevato che circa il 70% dei carcinomi sono localizzati nella zona periferica per lo più posteriore e si presentano come aree ipoecogene (più scure) rispetto alla restante struttura della ghiandola. Esiste una certa percentuale di carcinomi (25-30%) che hanno una struttura molto simile a quella della prostata (isoecogeni) e che quindi non sono facilmente evidenziabili con la sola ecografia pelvica. Negli stadi più avanzati le aree di neoplasia tendono ad essere iperecogene (più chiare) rispetto alla ghiandola, per verosimile aumento della componente fibrosa.  L'ecografia permette di valutare l'interessamento capsulare e/o delle vescicole seminali, importanti elementi prognostici.

Agobiopsia 

Istologia e Grading 

Il concetto di grading, che vale per tutta l’anatomia patologica delle lesioni neoplastiche, assume nel caso del carcinoma prostatico un’importanza ancora maggiore dal punto di vista operativo.

 

Istologicamente la forma più frequente è: l’Adenocarcinoma 

Nel caso dell’adenocarcinoma della prostata un discorso importante è quello relativo allo SCORE di GLEASON che è in funzione delle caratteristiche citologiche delle cellule dell’adenocarcinoma della prostata e soprattutto dell’organizzazione ghiandolare o meno. Vengono riconosciuti cinque diversi pattern:

 

Le situazioni cliniche più frequenti sono 6 - 7. Lo score di Gleason assume un’importanza fondamentale nel condizionare le scelte prognostiche perché mettendo insieme lo score di Gleason, lo stadio di malattia e il valore del PSA è possibile costruire dei veri e propri fattori di rischio, di malattia metastatica assente, per esempio, e di esito clinico del trattamento in termini di probabilità di guarigione, con situazioni più favorevoli (malattie intracapsulari con PSA al di sotto di determinati valori e con dei Gleason score ben differenziati).

 

Classificazione TNM del carcinoma prostatico (UICC 2002)

T1 Tumore clinicamente non apprezzabile, non palpabile né visibile con la diagnostica per immagini 

T1a Tumore scoperto casualmente nel 5% o meno del tessuto asportato 

T1b Tumore scoperto casualmente in più del 5% del tessuto asportato 

T1c Tumore diagnosticato mediante agobiopsia (ad esempio, a causa del PSA elevato) 

 

Tumore limitato alla prostata 

T2a Tumore che interessa la metà o meno di un lobo 

T2b Tumore che interessa più della metà di un lobo ma non entrambi i lobi 

T2c Tumore che interessa entrambi i lobi 

 

T3 Tumore che si estende attraverso la capsula prostatica 

T3a Estensione extraprostatica (mono o bilaterale) 

T3b Tumore che invade la/e vescichetta/e seminale/i

 

T4 Tumore fisso che invade strutture adiacenti oltre alle vescichette seminali: collo della vescica, sfintere esterno, retto, muscoli elevatori e/o parete pelvica.

 

Prognosi 

La prognosi del carcinoma prostatico localizzato è strettamente correlata allo stadio, al grado e ai livelli di PSA. Sono stati sviluppati nomogrammi che combinano questi tre fattori fornendo una valutazione prognostica più accurata. Globalmente, la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato è intorno al 40%, mentre quella dei pazienti con malattia disseminata è di circa il 20%. Bisogna, tuttavia, considerare che gli esami attualmente disponibili (DRE, ecografia, RM) per valutare lo stadio clinico non consentono di determinare in maniera accurata l’estensione patologica della neoplasia e che il cancro della prostata è così eterogeneo da rendere difficile una corretta previsione del suo potenziale biologico. Come riportato in precedenza, l’incidenza del carcinoma istologico è maggiore di quella del carcinoma clinico suggerendo che non tutti i tumori istologici evolvono verso una malattia clinicamente evidente. Il ricorso sempre più frequente a resezioni trans-uretrali per ipertrofia prostatica benigna comporta un incremento della diagnosi di carcinoma incidentale, mentre altri tumori prostatici vengono diagnosticati in seguito a biopsia effettuata per semplice elevazione del PSA. Il risultato di queste procedure è una diagnosi in eccesso di neoplasie prostatiche che di fatto vengono trattate, ma che potrebbero essere clinicamente senza significato. Si è, pertanto, fatto ricorso a vari altri metodi nel tentativo di definire meglio il potenziale biologico della neoplasia. Dei vari parametri finora usati (volume del tumore primitivo, ploidia, Ki67, p.53, E-caderina, densità dei microvasi), nessuno si è rivelato utile al fine di aumentare l’accuratezza della valutazione prognostica dei pazienti con malattia localizzata.

 

Trattamento 

Le opzioni terapeutiche sono di tipo:

  -Chirurgico

  -Radiante

  -Farmacologico

 

Terapia chirurgica 

Con la prostatectomia radicale (PR) si rimuove in blocco la ghiandola prostatica e le vescicole seminali ed è attualmente considerata il "gold standard" per la cura del tumore prostatico localizzato, per le elevate percentuali di guarigione. Sebbene il miglioramento della tecnica chirurgica (ad esempio tecnica "nerve-sparing") abbia consentito una riduzione delle complicanze post-chirurgiche, la loro frequenza e l'impatto sulla qualità della vita dei malati, impongono una accurata selezione dei pazienti. Indubbiamente, nel corso degli ultimi anni, i criteri di selezione dei pazienti da sottoporre a prostatectomia radicale sono diventati più stringenti, anche grazie all’uso di nomogrammi predittivi dello stadio di malattia. Tuttavia, dai dati di letteratura si evince che tra il 14% ed al 41% dei pazienti operati presentano coinvolgimento dei margini chirurgici all’esame patologico definitivo. Di questi pazienti il 33-62%, presenta una ricaduta biochimica. Peraltro, la probabilità di ricaduta locale nei pazienti con margini chirurgici positivi è di circa il 50%, e il trattamento radiante post-operatorio, dai dati di letteratura disponibili, riduce tale rischio di oltre il 50%. 

Risultati: Dopo prostatectomia radicale sono riportate sopravvivenze libere da malattia a 15 anni intorno all’85% in media. Dopo tale intervento, il PSA sierico non dovrebbe essere più dosabile. La persistenza di livelli dosabili di PSA è indice di mancata radicalità dell’intervento. La ricomparsa di livelli dosabili di PSA è espressione di ricaduta della malattia. Pertanto, la progressione biochimica è il miglior indice per valutare il controllo della malattia e varia dal 77% all’83% a 5 anni. Le percentuali di progressione sono in rapporto allo stadio clinico, al punteggio di Gleason relativo alla biopsia ed ai livelli di PSA prima dell’intervento. Dopo la prostatectomia, il fattore prognostico più importante è lo stadio patologico.

 

Radioterapia 

L’impiego della radioterapia nel trattamento del carcinoma della prostata risale a molti anni fa. Già negli anni venti, in Francia e negli Stati Uniti, venivano riferiti risultati eccellenti nella grande maggioranza dei pazienti sottoposti, per lo più con intento palliativo, a tecniche interstiziali con preparati di radium. Successivamente, negli anni trenta, iniziarono a comparire rendiconti sull’uso della radioterapia esterna a titolo postoperatorio od esclusivo. Dalla metà degli anni ‘50, con la disponibilità delle alte energie, l’irradiazione transcutanea conosce un ulteriore sviluppo sino a diventare l’approccio terapeutico più frequentemente utilizzato. I progressi tecnologici degli ultimi anni, e l’impiego della TC nella fase di pianificazione per una più precisa individuazione del volume bersaglio, hanno infine consentito di realizzare la radioterapia conformazionale, con studio e controllo tridimensionale della distribuzione della dose, i cui risultati consentono di proporre l’irradiazione come realmente alternativa alla chirurgia.

 

ORMONOTERAPIA

L’obiettivo del trattamento ormonale con deprivazione androgenica prima del trattamento chirurgico a scopo neoadiuvante è quello di ridurre l’estensione locale della neoplasia per aumentare la probabilità di ottenere margini di resezione negativi. In effetti, vari studi hanno dimostrato che la percentuale di margini positivi può essere ridotta di più della metà (dal 40% al 17%) con la soppressione degli androgeni, che è in grado di ridurre i livelli di PSA in >90% dei casi e il volume della prostata in circa il 35% dei pazienti. Tuttavia il suo impatto sul controllo locale e soprattutto sulla sopravvivenza rimane da definire. Più consistenti sembrano essere i dati relativi all’efficacia della combinazione tra ormonoterapia e radioterapia, anche sulla base di dati sperimentali estrapolati da modelli animali. Le ragioni che possono spiegare questo effetto sinergico sono molteplici: dalla riduzione del numero delle cellule clonogene e del volume ghiandolare con incremento dello stato di ossigenazione del tumore, all’aumento delle cellule rimosse dal ciclo con riduzione dei fenomeni di ripopolamento cellulare durante la radioterapia oltre ad un vero e proprio effetto additivo sui meccanismi di induzione dell’apoptosi. L’ormonoterapia si basa, sulla eliminazione dell’azione degli androgeni. Ciò può essere ottenuto con vari metodi riconducibili alla soppressione/inibizione della produzione di androgeni e inibizione dell’azione degli androgeni.

Inibizione dell’azione degli androgeni.

Gli antiandrogeni competono con gli androgeni a livello dei recettori per gli androgeni. Si distinguono in antiandrogeni puri e antiandrogeni steroidei. Antiandrogeni puri. Questi antiandrogeni (flutamide, niluta. mide, bicalutamide) competono con i recettori per gli androgeni anche a livello ipotalamico e ciò è percepito come un deficit di androgeni. Viene, pertanto, rilasciato più LHRH con conseguente aumento di LH che determina un incremento di testosterone. Per tale motivo, la spermatogenesi e la libido non sono inibite o lo sono solo parzialmente. Antiandrogeni steroidei. Il prototipo di questi agenti è il CPA che, oltre all’azione periferica a livello recettoriale, possiede un’azione centrale che determina una riduzione dei livelli sierici di testosterone.

Blocco androgenico completo 

Al fine di neutralizzare l’azione degli androgeni extratesticolari, è stato proposto il blocco andrugenico completo, realizzabile mediante castrazione chirurgica o chimica (analoghi dell’LHRH) in associazione ad antiandrogeni. Sebbene tale approccio sia da molti consigliato, gli studi effettuati non hanno conseguito risultati univoci. Una meta-analisi di 9 studi randomizzati è giunta alla conclusione che l’associazione di un analogo della LH-RH e flutamide conferisce un vantaggio del 10% in sopravvivenza rispetto alla castrazione convenzionale.

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