Patologie e Terapie Tumori del testicolo

Tumori del testicolo

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Le neoplasie del testicolo sono, fra tutti i tumori di pertinenza urologica, tra i meno frequenti, tuttavia occupano un posto di notevole importanza nelle età giovanili, soprattutto in quelle comprese tra il secondo ed il quarto decennio di vita. In questa fascia di età predominano i tumori germinali non seminomatosi (TGNS), mentre al di sopra di questa età sono di più frequente riscontro i seminomi. Oltre i 75 anni infine prevalgono i linfomi. L'incidenza dei tumori testicolari è in aumento negli ultimi 50 anni fra i giovani bianchi, mentre resta bassa fra i giovani negri ed è maggiore nelle popolazioni europee e nord americane e tra le classi più agiate.

Il criptorchidismo aumenta da 10 a 40 volte il rischio di cancerizzazione del testicolo, rischio che permane se l'intervento di orchidopessi è eseguito dopo la giovinezza. D'altra parte il 7-10% dei pazienti con neoplasia testicolare ha nell'anamnesi un criptorchidismo. L'ipotesi patogenetica più accreditata è che la ritenzione testicolare produca un aumento della temperatura all'interno dell'organo responsabile di alterazioni cellulari che potrebbero evolvere in neoplasia. Sono state anche chiamate in causa l'interferenza con la regolare vascolarizzazione testicolare e la disfunzione endocrina. Il testicolo controlaterale a quello criptorchide presenta a sua volta un rischio di cancerizzazione doppio rispetto al normale.

Si è notato un'aumentata incidenza di neoplasie testicolari nei figli di donne trattate durante la gravidanza con estrogeni, o estroprogestinici, in particolare con il dietilstilbestrolo, sia a scopo diagnostico sia nella cura delle minacce d'aborto, sia per altri motivi. L'ipotesi patogenetica è che l'esposizione del feto agli estrogeni "liberi" materni e forse anche ad altri ormoni sessuali produrrebbe un'alterazione delle cellule germinali primitive che restano dormienti fino alla stimolazione ormonale con LH e FSH della pubertà. In questo periodo tali cellule anormali prolifererebbero determinando la crescita del tumore, o morirebbero, oppure si riconvertirebbero in cellule normali. 

Altri fattori eziologici riportati in letteratura sono un eccesso di estrogeni endogeni, probabilmente dovuto ad un deficit relativo di SHBG (sex hormon binding globulin), l'ernia inguinale, un qualche fattore congenito capace di determinare una familiarità dell'affezione, l'atrofia testicolare, per esempio postparotitica. Nessuno di questi fattori ha però avuto una reale conferma sperimentale o clinica come reale causa dei tumori del testicolo. 

 

I tumori testicolari primitivi si suddividono in due principali categorie, i tumori a cellule germinali (TGT) e i tumori a cellule non germinali (TNGT).

 

Segni e Sintomi

Il segno classico di esordio di una neoplasia testicolare è costituito dalla comparsa di una massa testicolare indolente. Di fronte a questo reperto, in un paziente di giovane età, deve essere sempre sospettata la presenza di una neoplasia. Vanno pertanto indagati l'epoca di comparsa e la velocità di crescita della massa, la presenza nell'anamnesi di un pregresso criptorchidismo corretto chirurgicamente, di precedenti episodi di tumefazione scrotale, o di trauma scrotale, o di torsione del funicolo spermatico, la presenza di sintomi urinari associati come la stranguria, la pollachiuria, la disuria, la presenza di iperpiressia. Altrettanto importante è l'esame obbiettivo che permette di valutare la delimitabilità della massa dal didimo e dall'epididimo, la sua consistenza, dolorabilità e transilluminabilità. Vanno ricercati eventuali segni di flogosi scrotale, quali iperpiressia e calore della cute scrotale e l'infiltrazione infiammatoria del funicolo spermatico e prostatica con un'esplorazione rettale. Deve essere valutata l'eventuale presenza e le caratteristiche di una linfoadenopatia inguinale, o in altra sede. Bisogna infine esplorare la regione mammaria del paziente per escludere la presenza di ginecomastia e più in generale osservare se vi sono segni di femminilizzazione o di pubertà precoce.

 

La raccolta attenta di questi dati permette di orientare già in questa fase la diagnosi verso la neoplasia distinguendola da altre cause di tumefazione testicolare come l'ematoma post-traumatico, l'idrocele, la torsione del funicolo spermatico di vecchia data e, più raramente nel giovane, l'orchiepididimite. Il tumore del testicolo infatti si presenta a lenta crescita, ligneo, indolente, non transilluminabile, spesso delimitabile rispetto all'epididimo, ma generalmente non rispetto al didimo. Insorge non di rado su un testicolo criptorchide portato in sede scrotale in età postpuberale e non vi sono precedenti anamnestici recenti di trauma scrotale, né di infezione delle vie urinarie. In questa fase può essere utile eseguire un sedimento urinario che escluda la presenza nelle urine di una significativa leucocituria. Possono infine essere valutati eventuali sintomi e segni indicativi della presenza di metastasi linfonodali retroperitoneali, come dolori addominali diffusi o tipo colica renale e circoli venosi collaterali addominali o varicocele, segno di una compressione linfonodale sulla vena cava o sulla vena renale a sinistra. In casi rari possono infine essere presenti segni respiratori per la presenza di metastasi polmonari. 

 

Nei casi in cui permane un dubbio diagnostico si può ricorrere alla ecografia scrotale che in genere fornisce l'immagine del tumore come una massa iperecogena protrudente dal didimo e ben distinguibile dall'epididimo. Nei casi piuttosto rari in cui anche l'ecografia non sia diagnostica si può praticare sotto guida eco un citoaspirato della massa in questione.

 

Marker, diagnosi e stadiazione

Prima di praticare l'orchiectomia è importante eseguire il dosaggio ematico dei marker delle neoplasie testicolari. I due marker più utilizzati sono l'alfa fetoproteina (AFP) e la beta HCG. L'AFP è una glicoproteina a catena singola prodotta dall'epitelio di origine endodermica che ricopre le cisti ed i tubuli del sacco vitellino fetale. Si eleva in molti tumori germinali non seminomatosi del testicolo come il carcinoma embrionario, il tumore del sacco vitellino, il teratocarcinoma puro, ma non nel coriocarcinoma puro; può aumentare anche in varie condizioni associate alla rigenerazione epatica, come le neoplasie primitive del fegato, l'epatite, la cirrosi, le metastasi epatiche e in varie neoplasie del tratto gastrointestinale, del pancreas, del polmone, della mammella. Per quanto piuttosto aspecifica, l'AFP è comunque considerata importante nella diagnostica delle neoplasie germinali non seminomatose del testicolo poiché si eleva significativamente nel 70-90% dei pazienti con tali tumori, mentre non è dimostrato alcun elevamento di questo marker nei seminomi. La sua emivita sierica è di 5-6 giorni.

 

L'HCG (human chorionic gonadotropin) è una glicoproteina secreta normalmente in gravidanza dalla placenta e mantiene funzionante il corpo luteo. È composta da due subunità, alfa e beta e la seconda presenta caratteristiche antigeniche proprie tali da permetterne il riconoscimento ed il dosaggio. Ha una emivita di circa 24 ore. Si eleva sempre nel coriocarcinoma e nel 40-60% dei carcinomi embrionari. Anche nei seminomi anaplastici si può avere l'elevamento della B-HCG poiché contengono cellule giganti sinciziotrofoblastiche, mentre nel seminoma puro questo non si osserva mai. La conoscenza della emivita di questi 2 marker è molto importante poiché ripetuti dosaggi degli stessi, dopo l'orchiectomia o dopo il trattamento delle metastasi, consente di sospettare, in caso di mancata riduzione o di elevamento della loro concentrazione, la presenza di tessuto tumorale residuo.

 

Altri marker di minor importanza sono la latticodeidrogenasi (LDH) e la fosfatasi alcalina placentare (ALP-P). Il primo si può elevare sia nei seminomi che nei non seminomi in rapporto alle dimensioni del tumore, il secondo aumenta nel 40% dei pazienti con neoplasia germinale in stadio avanzato.

 

DIAGNOSI

L'asportazione chirurgica del testicolo e del funicolo spermatico è momento essenziale sia nella dignostica della neoplasia che nella sua terapia. La via di aggressione deve tassativamente essere inguinale per evitare che l'accesso transcrotale apra vie di metastatizzazione, per esempio ai linfonodi inguinali, normalmente non presenti. L'intervento comporta il preventivo clampaggio del funicolo spermatico all'altezza dell'anello inguinale interno onde evitare la partenza di metastasi per via linfatica od ematica lungo i vasi del funicolo durante la manipolazione del tumore. A funicolo clampato si procede all'isolamento del testicolo dalle tonache scrotali circostanti, alla sua estroflessione e, se necessario, alla eventuale biopsia della massa per un esame intraoperatorio al criostato.

Una volta posta l'indicazione all'orchiectomia, si legano e sezionano separatamente gli elementi del funicolo spermatico e si asporta l'organo. L'esame istologico del pezzo operatorio ci fornisce dati sul tipo istologico, sulla estensione del tumore (T), sulla eventuale infiltrazione di vasi linfatici o sanguigni intratumorali, fattore quest'ultimo sfavorevole da un punto di vista prognostico.

 

STADIAZIONE

Ai fini della stadiazione, oltre ai dati forniti dall'esame istologico del testicolo asportato, è necessario eseguire una serie di esami bioumorali e strumentali tendenti ad appurare l'esistenza di tessuto neoplastico residuo in ambito addominale o toracico. I marker neoplastici, AFP e B-HCG, vanno ridosati dopo 24-48 ore e dopo 1 settimana dall'orchiectomia per valutarne la progressiva scomparsa dal siero. Nel caso di valori di partenza molto elevati bisogna tenere conto della loro emivita e continuare a dosarli periodicamente fino alla loro completa negativizzazione.

La TAC toraco-addominale è recentemente diventata l'esame principe nella ricerca delle metastasi, soppiantando la linfografia bipedidia, esame fastidioso per il paziente e gravato da un elevata percentuale di falsi negativi e positivi. Essa permette oggigiorno di evidenziare ingrandimenti linfonodali al di sotto di 2 cm in ambito addominale, toracico e sovraclaveare. Alla TAC toracica va ovviamente associato un Rx Torace standard, così come a quella addominale va associata una ecografia addominale e pelvica e talora una urografia. Utile infine una ecografia del testicolo controlaterale che è sede di neoplasia nell'1-3% dei casi, fino ad un massimo del 5% per alcuni autori.

 

Il risultato di tutti questi esami ci permette di stadiare correttamente la neoplasia, passaggio fondamentale verso l'appropriata terapia. Per la stadiazione utilizziamo comunemente il TNM della U.I.C.C. (Unione Internazionale Contro il Cancro) e la classificazione americana suddivisa in stadi.

 

Terapia

L'orchifuniculectomia per via inguinale è il primo obbligatorio provvedimento terapeutico, a cui ne possono seguire altri in base alle caratteristiche istologiche ed alla stadiazione della neoplasia. I seminomi, tumori altamente radiosensibili, richiedono, se in stadio N0, solo un trattamento radiante profilattico sulle catene linfatiche iliache e su quelle lomboaortiche, a cui si associano le catene inguinali in caso di infiltrazione dello scroto. Questo schema si applica anche ai casi di metastatizzazione retroperitoneale in cui però è da alcuni praticata anche l'irradiazione profilattica del mediastino e delle fosse sopraclaveari. Altri protocolli, in caso di interessamento retroperitoneale, affidano il paziente all'oncologo per la chemioterapia e ricorrono al trattamento radiante solo in caso di ricaduta della malattia in sede mediastinica. In caso infine di malattia metastatica retroperitoneale "bulky" (>10 cm), o mediastinica, è sempre indicata la chemioterapia seguita dalla radioterapia.

 

Nei tumori germinali non seminomatosi (TGNS) i pilastri terapeutici sono essenzialmente 2, la linfadenectomia retroperitoneale lomboaortica e la chemioterapia. Ad essi va aggiunto il cosiddetto "wait and see" degli autori anglosassoni, cioè un comportamento di attesa basato su uno strettissimo follow up del paziente.

Linfadenectomia retroperitoneale lomboaortica (LADR) 

In assenza di metastasi retroperitoneali clinicamente evidenti (stadio I, N0), la LADR basa il suo razionale su 4 punti essenziali: 1) la necessità di un'accurata stadiazione, dal momento che circa il 20% dei pazienti in questo stadio ha in realtà micrometastasi retroperitoneali. 2) Il beneficio terapeutico che la LADR comporta in questi pazienti in stadio patologico N+ (stadio IIA), a cui vengono completamente asportate la micrometastasi. 3) La modifica del modello di recidiva, poiché le recidive retroperitoneali, dopo LADR, divengono estremamente rare e prevalgono quelle a livello polmonare, più facili di quelle retroperitoneali da scoprire e da eradicare con la chemioterapia. 4) La maggior facilità di esecuzione del follow up e la sua maggior affidabilità rispetto ai pazienti non operati

Ridotta a meno dell'1% l'incidenza di complicanze chirurgiche dopo LADR, il maggior motivo di critica a questa condotta terapeutica è l'infertilità da retrospermia, determinata dalla lesione alle fibre simpatiche decorrenti nel retroperitoneo all'interno dei gangli simpatici lateroaortici e retrocavali e all'interno dei plessi ipogastrici superiore ed inferiore. Ma anche questa riserva decade se si considera che fino al 75% dei pazienti portatori di neoplasia testicolare è subfertile, o totalmente infertile al momento della diagnosi e che solo una modesta quota di essi recupera parzialmente la fertilità col tempo.

 

Negli ultimi 25 anni sono state introdotte diverse modificazioni alla tecnica originale di LADR con l'intento di ridurne la morbilità, pur mantenendone invariata l'efficacia. La tecnica originale prevedeva una LADR bilaterale soprailare, incluse le catene del simpatico e le loro fibre postgangliari afferenti al plesso ipogastrico. Con il miglioramento delle conoscenze sulle vie di metastatizzazione si è passati ad una LADR radicale bilaterale sottoilare. Nel tentativo di preservare l'eiaculazione si è successivamente passati ad una LADR unilaterale modificata comprendente a destra i linfonodi paracavali e interaortocavali, risparmiando la catena simpatica sinistra e alcune delle sue fibre efferenti postgangliari e a sinistra comprendente i linfonodi paraaortici e intercavoaortici, risparmiando la catena simpatica controlaterale. Più recentemente infine è stata introdotta la LADR "nerve-sparing" in cui le fibre nervose simpatiche postgangliari L1-L4 sono preventivamente identificate e preservate nello spazio intercavoaortico e al di sopra ed a lato dell'aorta.

Con la moderna tecnica di LADR unilaterale, "nerve-sparing", si è raggiunto il 98% di preservazione dell'eiaculazione anterograda, rispetto al 74% raggiunto con la unilaterale "non nerve-sparing". Le percentuali di recidiva dopo LADR attualmente si attestano sul 5-10%, sono quasi esclusivamente polmonari e non sembrano dipendere dal tipo di tecnica chirurgica adottata (LADR unilaterale versus LADR bilaterale), quanto piuttosto dal fatto di eseguire, in caso di positività linfonodale post LADR, una chemioterapia adiuvante a base di cisplatino.

Chemioterapia

Come si è detto la moderna chemioterapia dei tumori testicolari a base di cisplatino è estremamente efficace, ma ancora piuttosto tossica e pertanto viene comunemente riservata in forma "adiuvante" ai pazienti in stadio clinico N0 risultati N+ alla LADR e ai pazienti in stadio clinico N/M+ (stadi IIB-C, III) in forma "neoadiuvante", cioè propedeutica alla LADR. Lo stesso schema di trattamento va applicato ai pazienti con marker persistentemente elevati dopo orchifuniculectomia pur in assenza di evidenziazione radiologica di metastasi.

Va ricordato che il teratoma è del tutto non responsivo alla chemioterapia.

Wait and see

Basa il suo razionale sul fatto che nel 70-75% dei pazienti in stadio clinico N0 (stadio I) non è necessario alcun ulteriore trattamento oltre l'orchifuniculectomia e che la chemioterapia a base di cisplatino garantisce una elevata percentuale di sopravvivenza in caso di recidiva. Le più moderne casistiche con follow up più lunghi però mostrano risultati meno tranquillizzanti, con un tasso di recidiva del 30% circa e con un 7-10% di decessi per recidiva neoplastica. È un atteggiamento da proscrivere nei corioncarcinomi per la loro elevata aggressività e per i seminomi data la loro elevata radiosensibilità, negli stadi N+, in caso di marker elevati dopo orchifuniculectomia, in presenza di invasione vascolare e/o linfatica del tumore primitivo e in caso di pregressa violazione scrotale per l'elevata probabilità di recidive.

Solo il 10% circa dei TNGT è metastatico al momento della diagnosi per cui l'orchifuniculectomia è quasi sempre totalmente terapeutica e non è richiesto alcun ulteriore trattamento chirurgico o medico. Le forme "maligne" hanno invece un andamento particolarmente sfavorevole in quanto sono scarsamente radio e chemiosensibili e possono solo avvalersi dell'asportazione chirurgica là dove essa è ancora praticabile.


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